巨噬细胞“策反”史了解一下?

   |    2018年7月4日  |   文章  |    0 条评论  |    1895

注:本文摘自“上海细胞治疗工程技术研究中心”微信公众号。

说起巨噬细胞来,真是让人又爱又恨。

巨噬细胞本是哺乳动物中最常见的一种吞噬细胞,是庞大的免疫家族中重要的一员,它身负多项重任:清除体内衰老或凋亡的细胞、吞噬免疫相关的复合物和病原体,守卫整个人体世界的和平与安定。

然而巨噬细胞天生有颗“放荡不羁爱自由”的心,不愿循规蹈矩,平凡的走完自己的一生。爱和细胞届的“黑道大哥”癌细胞混在一起,总想搞个大新闻。

1.肿瘤超早期:巨噬细胞促进癌细胞转移

想当年 ,癌细胞刚刚诞生,虽说初生牛犊不怕虎,有一颗破坏人体的心,但也耐不住初来乍到,势单力薄。就在这个时候,年幼的癌细胞遇上了巨噬细胞,在肿瘤周围的微环境中,经过癌细胞的一番游说,两人一拍即合。在巨噬细胞的帮助下,癌细胞的钙粘附蛋白E(E-cadherin)表达水平明显下调,它们的侵袭和转移能力则大大增强。

早在2016年的《Nature》杂志上就有研究人员发现,在癌症仍处于“电镜观察期”的超早期时,巨噬细胞就和癌细胞同仇敌忾,促进它完成超早期的转移当选择性的清除癌症周围的巨噬细胞时,发现血液中的循环肿瘤细胞(CTCs)数目立刻就锐减了70%,各个器官内出现的转移癌细胞数目也明显减少。

https://doi.org/10.1038/s41467-017-02481-5

2.巨噬细胞:伴“癌”成长

在肿瘤的成长过程中,巨噬细胞可以说一直在它身边陪伴它,鼓励它,支持它。

当有T细胞来攻击癌细胞时,巨噬细胞首当其冲,挡在它前面,为其击退T细胞。当癌细胞逐渐长大时,巨噬细胞还会为分泌生长因子,促进肿瘤血管的生成,导致癌细胞的转移扩散

两人相互扶持,互相帮助,一起经历风雨。据研究显示,肿瘤组织中总重量的50%都是巨噬细胞,两人可谓是你中有我,我中有你。

3.释放MSF因子,牢牢抓住巨噬细胞的心

在与癌细胞相伴的这些日子里,巨噬细胞也不是没有后悔过,毕竟自己出身于免疫家族,现在为了癌细胞众叛亲离,真的值得吗?

每当这时候,癌细胞看见巨噬细胞动摇了,就会拿出自己的巨噬细胞集落刺激因子(MSF)送给M1巨噬细胞。接受MSF的M1巨噬细胞就会化身成M2巨噬细胞,继续死心塌地的跟在癌细胞身边。

4. CD47蛋白,巨噬细胞别吃我!

 虽然MSF能够让癌细胞暂时抓住巨噬细胞的心。但随着癌细胞不断地长大,增殖,肿瘤组织的队伍逐渐壮大,身边的巨噬细胞也越来越多。有些巨噬细胞就不像M1那么好糊弄,癌细胞用MSF收买不了它。

当这个巨噬细胞迷途知返,想起自己身为免疫细胞的使命,要攻击癌细胞时,癌细胞就会泪眼摩挲的举起“CD47”的蛋白分子,向巨噬细胞求饶,说着“别吃我别吃我”。

巨噬细胞回忆起自己与癌细胞的点点过往,一时心软,便放下了武器,不再攻击癌细胞

5. 巨噬细胞,吃光PD-1不准伤害癌细胞

癌细胞有了这两大法宝之后,与巨噬细胞又过起了一段幸福快乐的日子,每天都离搞垮人体的目标又近了一点。

但是好景不长,PD-1抑制剂横空出世。PD-1抑制剂作为免疫疗法的一员大将,能够唤醒肿瘤周围的T细胞,大大杀伤肿瘤细胞。癌症里面的好几个兄弟如:黑色素瘤、非小细胞肺癌等都败在了它手下。

看着癌细胞一天不如一天,日渐消瘦。巨噬细胞痛心不已,他必须做些什么!看着来势汹汹的PD-1抗体,巨噬细胞张开它的大口,把PD-1抗体一股脑全都吞了下去。少了PD-1的捣乱,癌细胞终于又恢复了活力。

2017年的《科学转化医学》杂志就报道了这一奇观。

在结肠癌小鼠模型中注射了被标记的PD-1抗体的5分钟后,这些抗体就来到了肿瘤周围的T细胞上。但在随后的几分钟后,这些被标记的抗体都聚集在巨噬细胞内。

巨噬细胞:红色、PD-1抗体:黄色

6. 迷途知返,与癌细胞相爱相杀

虽说癌细胞收买巨噬细胞有一手,但以消灭癌细胞为毕生目标的科学家们也不是吃素的。在长期观察了癌细胞与巨噬细胞的情感纠结后,他们终于找到了让巨噬细胞回心转意的方法。

近期发布在《Nature Biomedical Engineering》上的一篇研究就显示,来自哈佛医学院布莱根妇女医院的研究人员就设计一种抑制剂AK750,它不仅能抑制巨噬细胞接受癌细胞给与的巨噬细胞集落刺激因子(MSF)(抑制MCSF通路),又能阻止癌细胞释放CD47蛋白,让它无法对巨噬细胞说出“别吃我”(抑制CD47通路)

这把利剑一出手,瞬间就斩断了巨噬细胞与癌细胞之间的联系,巨噬细胞幡然醒悟,重新变身为M1巨噬细胞对癌细胞大打出手。

M2巨噬细胞转变为M1巨噬细胞

纸上得来终觉浅,在乳腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中也同样体现了AK750的实力。在与标准的癌症治疗方法和不做治疗的对照组相对比后发现:

巨噬细胞果然“心狠手辣”,杀起癌细胞毫不手软。在注射AK750的小鼠中,无论是黑色素瘤还是乳腺癌,肿瘤细胞的生长都得到了明显的抑制。

红色为使用AK750治疗组,明显抑制肿瘤生长;左图:黑色素瘤 ; 右图:乳腺癌

纵使癌细胞有再多的法宝,“策反”巨噬细胞,迷惑T细胞,相信我们的科学家终究有办法让免疫细胞走上正途,铲除癌细胞,保卫我们的整个人体。

 

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