肠道微生物组竟能控制肝脏中的抗肿瘤免疫反应

   |    2018年5月28日  |   文章  |    0 条评论  |    1842

注:本文改编自“cell微信公众号”。

在一项新的研究中,来自美国、德国和泰国的研究人员发现肠道细菌与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在关联。他们证实在小鼠肠道中发现的细菌会影响肝脏的抗肿瘤免疫功能。这些发现对理解导致肝癌的机制和开发治疗肝癌的方法产生影响。相关研究结果发表在2018年5月25日的Science期刊上,论文标题为“Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells”。

论文通信作者、美国国家癌症研究所癌症研究中心医学博士Tim Greten说,“我们利用不同的肿瘤模型发现如果用抗生素治疗小鼠来消灭某些细菌,那么这就能够改变肝脏中的免疫细胞组成,从而影响肝脏中的肿瘤生长。这是我们从基础研究中学到的知识如何能够让我们深入了解癌症和可能的治疗方法的一个很好的例子。”

微生物组是生活在身体内或身体表面上的细菌和其他微生物的集合。在人类中,人体总微生物组的最大部分存在于肠道中。尽管对肠道微生物组与癌症之间的关系进行了广泛的研究,但是人们对肠道细菌在肝癌形成中的作用仍然知之甚少。

为了研究肠道细菌是否会影响肝脏中的肿瘤产生,Greten博士和他的团队对小鼠进行了一系列实验。他们使用了三种小鼠肝癌模型,他们发现,当使用抗生素“鸡尾酒”耗尽肠道细菌后,小鼠肝脏肿瘤越来越小,肝脏转移也随之减少。

这些研究人员接下来研究了肝脏中的免疫细胞以便理解消灭肠道细菌如何抑制接受抗生素治疗的小鼠肝脏中的肿瘤生长。抗生素治疗增加了这些小鼠肝脏中的一类被称作称为自然杀伤T细胞(NKT细胞)的免疫细胞的数量。进一步的实验表明在所有的三种小鼠模型中,因抗生素治疗导致的肝脏肿瘤生长下降依赖于这些NKT细胞。接下来,他们发现这些NKT细胞在肝脏中的积累是由于位于肝脏毛细血管内部的肝窦内皮细胞表面上的CXCL16蛋白表达增加所导致的。

Greten 博士说,“我们问自己,为什么用抗生素治疗的小鼠在它们的这些内皮细胞中产生更多的CXCL16?当时我们发现胆酸(bile acid, 也译作胆汁酸)能够控制CXCL16表达时,这是非常关键的。

胆酸是在肝脏中形成的,有助于在消化过程中降解脂肪。研究人员发现初级胆汁酸上调CXCL16表达,次级胆汁酸抑制CXCL16表达。用万古霉素(vancomycin)消灭小鼠肠道中的革兰氏阳性菌(介导初级胆汁酸到次级胆汁酸代谢细菌)明显提高了NKT细胞积累,并抑制小鼠肝脏肿瘤生长。

“我们喂小鼠吃不同胆汁酸或在小鼠肠道内定植胆汁酸代谢细菌,发现也可以改变NKT细胞数量,调控肝脏肿瘤。”因此,肠道菌群变化能影响肝脏免疫细胞功能。最后,研究人员还发现,一种名为Clostridium scindens的梭状芽孢杆菌,是控制CXCL16表达、NKT细胞积累和肝脏肿瘤生长的调控者之一。


Greten博士解释道,尽管许多研究已表明肠道细菌与免疫反应之间存在关联,但这项新研究的重要性在于它不仅鉴定出这种关联性,而且还鉴定出细菌如何影响肝脏中的免疫反应的完整机制。在这项新研究中,这些研究人员发现胆酸也能控制人类肝脏中的CXCL16蛋白表达,并报道尽管这些结果是初步的,但是这项研究中描述的这种新机制可能潜在地适用于癌症患者。

参考资料:Chi Ma1, Miaojun Han1, Bernd Heinrich et al. Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science, 25 May 2018, 360(6391):eaan5931, doi:10.1126/science.aan5931

Nadine Hartmann1, Mitchell Kronenberg. Cancer immunity thwarted by the microbiome. Science, 25 May 2018, 360(6391):858-859, doi:10.1126/science.aat8289

 

 

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